Scienza · PopScienza · PopOrmone del ciclo circadiano; supporto all’addormentamento, jet lag e regolazione del ritmo sonno-veglia.
La melatonina non “fa dormire” come un sedativo: funziona meglio quando il problema è l’orologio biologico spostato, non quando il sonno è rovinato da dolore, alcol, ansia non trattata o apnee. È un ormone prodotto dalla ghiandola pineale, quindi la categoria “botanico” è tecnicamente sbagliata: negli integratori è una molecola sintetica o ottenuta per processi industriali, non un estratto vegetale. Negli studi sull’insonnia primaria l’effetto medio è modesto: una meta-analisi su 19 trial e 1.683 partecipanti ha trovato circa 7 minuti in meno per addormentarsi e 8 minuti in più di sonno totale. Ha più senso in tre scenari: jet lag dopo viaggi con almeno 3-5 fusi orari, sindrome da fase del sonno ritardata, difficoltà di addormentamento con orari irregolari. Non ha molto senso aumentare la dose a 10 mg se 0,5-1 mg non funziona: per la regolazione circadiana spesso dosi basse sono più precise e causano meno sonnolenza residua. Va presa al momento giusto, di solito 30-60 minuti prima dell’orario desiderato di sonno; se assunta troppo tardi può spostare il ritmo nella direzione sbagliata.
Il bersaglio principale della melatonina sono i recettori MT1 e MT2, espressi soprattutto nel nucleo soprachiasmatico dell’ipotalamo, il pacemaker circadiano umano. L’attivazione di questi recettori accoppiati a proteina G riduce l’attività dell’adenilato ciclasi e il segnale cAMP/PKA, modulando l’uscita circadiana verso temperatura corporea, secrezione di cortisolo e propensione al sonno. MT1 è più legato alla riduzione del segnale di veglia notturno; MT2 contribuisce allo spostamento di fase dell’orologio biologico. Per questo il timing conta più della dose: assunta nel tardo pomeriggio o prima serata tende ad anticipare la fase, mentre assunta al mattino può ritardarla. La melatonina endogena deriva da triptofano e serotonina; gli enzimi chiave sono arilalchilammina N-acetiltransferasi, spesso abbreviata AANAT, e acetilserotonina O-metiltransferasi, o ASMT. Dopo assunzione orale, la melatonina a rilascio immediato ha emivita breve, circa 30-50 minuti, ed è metabolizzata soprattutto dal CYP1A2 a 6-idrossimelatonina. Gli effetti antiossidanti diretti esistono in modelli preclinici, ma non spiegano in modo solido i benefici clinici sul sonno.
Classificazione basata sulla qualità e quantità degli studi disponibili.
Riduzione del jet lag
ForteLa prova più solida riguarda il jet lag, non l’insonnia generica. La revisione Cochrane di Herxheimer e Petrie ha incluso 10 studi randomizzati su viaggiatori che attraversavano diversi fusi orari; dosi tra 0,5 e 5 mg, prese vicino all’ora di sonno della destinazione, riducevano i sintomi rispetto al placebo. L’effetto era più chiaro nei viaggi verso est e dopo almeno 5 fusi orari. Dosi sopra 5 mg non aggiungevano vantaggi coerenti.
Addormentamento più rapido nell’insonnia primaria
ModerataNell’insonnia primaria l’effetto è reale ma piccolo. La meta-analisi di Ferracioli-Oda, Qawasmi e Bloch ha valutato 19 trial randomizzati, 1.683 partecipanti, con dosi variabili da 0,1 a 5 mg e durate da 7 a 182 giorni. Rispetto al placebo, la latenza di addormentamento si riduceva in media di 7,06 minuti e il sonno totale aumentava di 8,25 minuti. È utile aspettarsi una correzione dell’orario, non una “notte perfetta”.
Correzione della fase del sonno ritardata
ModerataPer chi si addormenta cronicamente molto tardi, la melatonina ha una logica più forte. Nel trial di Sletten e colleghi su 116 adulti con delayed sleep-wake phase disorder, 0,5 mg di melatonina a rilascio immediato un’ora prima dell’orario di sonno desiderato, insieme a programmazione sonno-veglia, ha anticipato l’addormentamento di circa 34 minuti rispetto al placebo. Il punto pratico è il timing: aumentare la dose non sostituisce un orario costante e luce mattutina.
Problemi di sonno nei bambini con disturbi del neurosviluppo
ModerataNei bambini con autismo, ADHD o altre condizioni del neurosviluppo, l’evidenza è migliore che negli adulti sani, ma richiede supervisione medica. Nel trial BMJ di Gringras e colleghi, 146 bambini hanno ricevuto melatonina 0,5-12 mg o placebo per 12 settimane. La melatonina ha aumentato il sonno totale di circa 22 minuti e ridotto la latenza di addormentamento di circa 38 minuti, ma ha anche anticipato il risveglio. Non è una soluzione educativa o comportamentale da sola.
Riduzione dell’ansia preoperatoria
ModerataLa melatonina è stata testata anche come premedicazione prima di interventi chirurgici, quindi in un contesto medico, non come uso quotidiano. La revisione Cochrane di Madsen e colleghi ha incluso 27 studi e 2.319 adulti: dosi singole da 3 a 14 mg riducevano l’ansia preoperatoria rispetto al placebo, con effetto simile alle benzodiazepine in diversi confronti. Non dimostra che serva per l’ansia cronica; dimostra un effetto acuto in setting controllato.
Prevenzione dell’emicrania
LimitataL’emicrania è un ambito promettente ma non ancora robusto. Nel trial randomizzato di Gonçalves e colleghi, 196 adulti con emicrania hanno ricevuto melatonina 3 mg, amitriptilina 25 mg o placebo per 12 settimane. La quota di pazienti con riduzione di almeno il 50% della frequenza degli attacchi è stata 54,4% con melatonina contro 20,4% con placebo. Serve replicazione indipendente prima di considerarla una scelta standard.
Riduzione della pressione notturna
MistaLa pressione arteriosa è un beneficio da non sovrainterpretare. In uno studio crossover di Scheer e colleghi su 16 uomini con ipertensione essenziale non trattata, 2,5 mg di melatonina a rilascio controllato per 3 settimane hanno ridotto la pressione sistolica notturna di circa 6 mmHg e la diastolica di circa 4 mmHg. Altri studi sono piccoli e non sempre positivi; inoltre la melatonina può interferire con alcuni antipertensivi, quindi non va usata per sostituire terapia o monitoraggio.
Legenda livelli di evidenza
Negli studi sul jet lag sono stati usati soprattutto 0,5-5 mg all’ora di sonno della destinazione per 2-5 notti; 0,5 mg spesso funziona quanto 5 mg per lo spostamento circadiano, con meno stordimento. Nel delayed sleep-wake phase disorder il dato più pulito è 0,5 mg a rilascio immediato circa un’ora prima dell’orario desiderato di sonno. Nell’insonnia degli adulti over 55 è stato studiato anche il rilascio prolungato da 2 mg, pensato per imitare una secrezione notturna più lunga. Per emicrania è stato usato 3 mg la sera per 12 settimane. La biodisponibilità orale è variabile e in media bassa; la forma “migliore” dipende dall’obiettivo: rilascio immediato per addormentamento, jet lag e fase ritardata; rilascio prolungato se il problema principale è il mantenimento del sonno. In etichetta controllare milligrammi reali per dose, tipo di rilascio, assenza di blend proprietari e certificazioni analitiche, perché alcuni prodotti hanno contenuti molto diversi dal dichiarato.
La melatonina è generalmente ben tollerata a breve termine, ma non è neutra. Gli effetti comuni sono sonnolenza mattutina, sogni vividi, cefalea e riduzione della vigilanza: dopo l’assunzione non si dovrebbe guidare. Fluvoxamina e ciprofloxacina, inibitori del CYP1A2, possono aumentare molto l’esposizione alla melatonina; fumo, carbamazepina e rifampicina possono ridurla. Con benzodiazepine, zolpidem, zopiclone, antistaminici sedativi e alcol l’effetto sedativo può sommarsi. Con warfarin e altri anticoagulanti o antiaggreganti serve cautela per possibili alterazioni del rischio emorragico; con nifedipina sono stati riportati peggioramenti del controllo pressorio in uno studio clinico. Chi assume immunosoppressori come ciclosporina, tacrolimus o corticosteroidi ad alte dosi dovrebbe evitare l’autogestione, perché la melatonina modula segnali immunitari. In gravidanza e allattamento mancano dati sufficienti per uso non medico. Nei bambini, nelle epilessie, nei disturbi bipolari e nel diabete va usata solo con un clinico, per possibili effetti su ritmo, soglia convulsiva, umore e regolazione glucidica.
Ingredienti che si combinano bene in uno stack.
Studi selezionati a supporto del profilo informativo.
Liira J, Verbeek JH, Costa G, Driscoll TR, Sallinen M, Isotalo LK, Ruotsalainen JH (2014). Pharmacological interventions for sleepiness and sleep disturbances caused by shift work. The Cochrane database of systematic reviews
Meta-analisiLa revisione ha incluso 15 studi randomizzati controllati su 718 turnisti. La melatonina può aumentare modestamente la durata del sonno dopo il turno notturno; modafinil e armodafinil riducono sonnolenza e aumentano vigilanza nei pazienti con disturbo da lavoro a turni, con eventi avversi; caffeina più sonnellini riduce la sonnolenza.
Visualizza su PubMedFerracioli-Oda E, Qawasmi A, Bloch MH (2013). Meta-analysis: melatonin for the treatment of primary sleep disorders. PloS one
Meta-analisiQuesta meta-analisi ha valutato 19 studi randomizzati controllati con placebo su 1683 adulti e bambini con disturbi primari del sonno. La melatonina ha ridotto la latenza di addormentamento, aumentato il tempo totale di sonno e migliorato la qualità complessiva, con effetti modesti e maggiori per dose o durata superiori su alcuni esiti.
Visualizza su PubMedHerxheimer A, Petrie KJ (2002). Melatonin for the prevention and treatment of jet lag. The Cochrane database of systematic reviews
Revisione sistematicaLa revisione ha incluso dieci studi randomizzati su viaggiatori, personale aereo o militari. La melatonina orale assunta vicino all’ora di coricarsi nella destinazione ha ridotto il jet lag dopo voli attraverso cinque o più fusi orari; 0,5-5 mg erano efficaci, con bassa incidenza di effetti collaterali.
Visualizza su PubMedBuscemi N, Vandermeer B, Hooton N, Pandya R, Tjosvold L, Hartling L, Vohra S, Klassen TP, Baker G (2006). Efficacy and safety of exogenous melatonin for secondary sleep disorders and sleep disorders accompanying sleep restriction: meta-analysis. BMJ (Clinical research ed.)
Meta-analisiLa revisione sistematica ha valutato melatonina esogena per disturbi secondari del sonno e disturbi associati a restrizione del sonno, inclusi jet lag e lavoro a turni. Gli studi randomizzati non hanno mostrato effetti sulla latenza di addormentamento; 17 studi non hanno evidenziato eventi avversi con uso a breve termine.
Visualizza su PubMedBrzezinski A, Vangel MG, Wurtman RJ, Norrie G, Zhdanova I, Ben-Shushan A, Ford I (2005). Effects of exogenous melatonin on sleep: a meta-analysis. Sleep medicine reviews
Meta-analisiQuesta meta-analisi di 17 studi, con 284 soggetti, ha esaminato gli effetti della melatonina esogena sul sonno. Rispetto al placebo, la melatonina ha ridotto significativamente la latenza di addormentamento di 4 minuti, aumentato l’efficienza del sonno del 2,2% e prolungato la durata totale del sonno di 12,8 minuti.
Visualizza su PubMedvan Geijlswijk IM, Korzilius HP, Smits MG (2010). The use of exogenous melatonin in delayed sleep phase disorder: a meta-analysis. Sleep
Meta-analisiLa meta-analisi ha incluso studi randomizzati controllati su adulti e bambini con disturbo da fase del sonno ritardata. La melatonina, rispetto al placebo, ha anticipato l’inizio della melatonina endogena e l’orario di addormentamento, riducendo la latenza del sonno; risveglio e tempo totale di sonno non sono cambiati significativamente.
Visualizza su PubMedZhdanova IV, Wurtman RJ, Regan MM, Taylor JA, Shi JP, Leclair OU (2001). Melatonin treatment for age-related insomnia. The Journal of clinical endocrinology and metabolism
RCTStudio in doppio cieco, controllato con placebo, su soggetti oltre 50 anni con o senza ridotta efficienza del sonno. Melatonina orale prima di dormire, soprattutto 0,3 mg, ha ripristinato livelli notturni e migliorato l’efficienza negli insonni; 3 mg ha causato ipotermia e livelli diurni elevati.
Visualizza su PubMedGringras P, Nir T, Breddy J, Frydman-Marom A, Findling RL (2017). Efficacy and Safety of Pediatric Prolonged-Release Melatonin for Insomnia in Children With Autism Spectrum Disorder. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry
RCTTrial randomizzato in doppio cieco su 125 bambini e adolescenti con disturbo dello spettro autistico, alcuni con ADHD o disturbi neurogenetici, non migliorati con interventi comportamentali. Le minitablette pediatriche di melatonina a rilascio prolungato hanno aumentato il sonno notturno, ridotto la latenza e sono risultate generalmente sicure.
Visualizza su PubMedLemoine P, Nir T, Laudon M, Zisapel N (2007). Prolonged-release melatonin improves sleep quality and morning alertness in insomnia patients aged 55 years and older and has no withdrawal effects. Journal of sleep research
RCTStudio multicentrico randomizzato su 170 pazienti ambulatoriali di almeno 55 anni con insonnia primaria. Tre settimane di melatonina a rilascio prolungato 2 mg hanno migliorato qualità del sonno, qualità della notte e vigilanza mattutina rispetto al placebo, senza evidenza di insonnia rebound o sintomi da sospensione.
Visualizza su PubMedWade AG, Ford I, Crawford G, McMahon AD, Nir T, Laudon M, Zisapel N (2007). Efficacy of prolonged release melatonin in insomnia patients aged 55-80 years: quality of sleep and next-day alertness outcomes. Current medical research and opinion
RCTIn uno studio randomizzato, in doppio cieco, 354 pazienti di 55-80 anni con insonnia primaria hanno ricevuto melatonina a rilascio prolungato 2 mg o placebo per tre settimane. Il trattamento ha migliorato qualità del sonno, vigilanza mattutina, latenza di addormentamento e qualità di vita rispetto al placebo.
Visualizza su PubMedRossignol DA, Frye RE (2011). Melatonin in autism spectrum disorders: a systematic review and meta-analysis. Developmental medicine and child neurology
Meta-analisiRevisione sistematica e meta-analisi su melatonina nei disturbi dello spettro autistico. Gli studi riportavano anomalie dei livelli, del ritmo circadiano o di geni correlati. Il trattamento con melatonina era associato a maggiore durata del sonno, minore latenza di addormentamento, miglior comportamento diurno e pochi effetti collaterali.
Visualizza su PubMedVan der Heijden KB, Smits MG, Van Someren EJ, Ridderinkhof KR, Gunning WB (2007). Effect of melatonin on sleep, behavior, and cognition in ADHD and chronic sleep-onset insomnia. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry
RCTTrial randomizzato, in doppio cieco, su 105 bambini senza farmaci con ADHD e insonnia cronica da addormentamento. Melatonina 3 o 6 mg per quattro settimane ha anticipato l’addormentamento e l’esordio della melatonina salivare, aumentando il tempo totale di sonno, senza effetti significativi su comportamento, cognizione o qualità di vita.
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