Scienza · PopScienza · PopEssenziale per la sintesi del DNA, la divisione cellulare e la prevenzione dei difetti del tubo neurale.
Il punto decisivo è il timing: per prevenire i difetti del tubo neurale, l’acido folico deve essere già presente quando molte donne non sanno ancora di essere incinte, perché la chiusura del tubo neurale avviene entro circa 28 giorni dal concepimento. Per questo ha senso soprattutto in chi sta cercando una gravidanza, può rimanere incinta o ha avuto una gravidanza precedente con difetto del tubo neurale. Le prove migliori riguardano 400-800 mcg al giorno prima del concepimento e nel primo trimestre; nelle donne ad alto rischio si usano 4 mg al giorno su prescrizione. Fuori da questi scenari, l’integrazione non è automaticamente utile: se l’alimentazione è adeguata, non c’è gravidanza in programma e omocisteina, folati e vitamina B12 sono normali, aggiungere 400-1000 mcg raramente cambia esiti clinici misurabili. È invece sensato correggere una carenza documentata o un’omocisteina elevata, dopo aver escluso deficit di B12. La forma 5-MTHF è una scelta ragionevole in chi ha varianti MTHFR o vuole evitare accumulo di acido folico non metabolizzato, ma non trasforma un’integrazione inutile in utile.
L’acido folico è una forma ossidata che deve essere ridotta dalla diidrofolato reduttasi, DHFR, a diidrofolato e poi tetraidrofolato. Da qui entra nel metabolismo “one-carbon”, il circuito che trasferisce unità monocarboniose necessarie alla sintesi di purine, alla conversione di dUMP in dTMP tramite timidilato sintasi e alla metilazione. Il 5,10-metilen-tetraidrofolato può essere convertito dall’enzima MTHFR in 5-metil-tetraidrofolato, la forma circolante che dona un gruppo metile alla vitamina B12-dipendente metionina sintasi per riconvertire l’omocisteina in metionina. La metionina alimenta poi la produzione di S-adenosilmetionina, SAMe, donatore metilico per DNA, fosfolipidi e neurotrasmettitori. Nei tessuti a rapida divisione, come embrione e midollo osseo, un deficit di folati limita la sintesi di DNA e produce megaloblastosi. Nello sviluppo embrionale, l’effetto preventivo sui difetti del tubo neurale è biologicamente coerente con sintesi nucleotidica e metilazione, ma il meccanismo preciso non è riducibile a un singolo enzima.
Classificazione basata sulla qualità e quantità degli studi disponibili.
Prevenzione dei difetti del tubo neurale
ForteÈ il beneficio più solido. Nel trial ungherese di Czeizel e Dudas su 4753 donne, un multivitaminico con 0,8 mg di acido folico iniziato prima del concepimento portò a 0 difetti del tubo neurale contro 6 nel gruppo controllo. Nel trial MRC su donne con precedente gravidanza affetta, 4 mg al giorno ridussero la ricorrenza di circa il 72%. Qui il problema pratico è iniziare prima del test positivo.
Riduzione dell’omocisteina plasmatica
ForteL’effetto biochimico è affidabile, anche se non sempre si traduce in meno eventi clinici. Nel trial di Wald e colleghi, dosi crescenti di acido folico da 0,2 a 1 mg al giorno mostrarono una riduzione dose-dipendente dell’omocisteina, con gran parte dell’effetto già intorno a 0,8 mg. L’effetto è maggiore quando i folati iniziali sono bassi e quando vitamina B12 e B6 non sono carenti.
Correzione della carenza di folati e supporto all’eritropoiesi
ForteLa carenza di folati causa anemia megaloblastica perché il midollo non riesce a sintetizzare DNA in modo efficiente. La revisione Cochrane di Lassi e colleghi sulla supplementazione in gravidanza ha incluso trial con acido folico da 0,2 a 5 mg al giorno e ha documentato miglioramento dello status folatico materno. In pratica, il beneficio è rilevante se c’è carenza misurata; non va trattata anemia macrocitica senza controllare vitamina B12.
Riduzione del rischio di primo ictus in popolazioni a basso folato
ModerataIl risultato clinico più convincente fuori dalla gravidanza viene dalla Cina, dove la fortificazione alimentare con folati non era diffusa. Nel CSPPT, 20.702 adulti ipertesi hanno ricevuto enalapril più 0,8 mg di acido folico o solo enalapril per una mediana di 4,5 anni. Il primo ictus è sceso dal 3,4% al 2,7%, hazard ratio 0,79. Questo non prova lo stesso beneficio in paesi già fortificati.
Miglioramento di alcuni parametri cognitivi in anziani con omocisteina alta
MistaNel trial FACIT, 818 adulti tra 50 e 70 anni con omocisteina elevata hanno assunto 800 mcg di acido folico al giorno per 3 anni. Sono migliorati memoria, velocità di elaborazione e funzione sensomotoria rispetto al placebo. Però altri trial con vitamine del gruppo B non hanno mostrato benefici cognitivi consistenti, soprattutto in persone senza omocisteina alta o con stato vitaminico già adeguato.
Aggiunta nel trattamento della depressione resistente
LimitataQui l’evidenza riguarda soprattutto L-metilfolato, non acido folico standard. Papakostas e colleghi hanno studiato pazienti con depressione maggiore non responsiva agli SSRI: 15 mg al giorno di L-metilfolato come aggiunta ha migliorato la risposta rispetto al placebo, mentre 7,5 mg non ha dato lo stesso segnale. È una dose farmacologica, molto lontana dai 400-1000 mcg degli integratori comuni.
Possibile riduzione del rischio di disturbi dello spettro autistico
LimitataL’associazione esiste, ma non viene da trial randomizzati. Nella coorte norvegese MoBa, Surén e colleghi hanno analizzato 85.176 bambini: l’uso materno di acido folico da 4 settimane prima a 8 settimane dopo il concepimento era associato a minore rischio di autismo, odds ratio 0,61. Il dato è compatibile con un effetto biologico precoce, ma resta osservazionale e vulnerabile a confondimento.
Legenda livelli di evidenza
Per prevenzione primaria dei difetti del tubo neurale si usano 400 mcg al giorno, idealmente da almeno 1 mese prima del concepimento fino alla dodicesima settimana; molte linee guida accettano 400-800 mcg. Dopo una gravidanza con difetto del tubo neurale, i trial hanno usato 4 mg al giorno, dose da prescrizione. Nel CSPPT sull’ictus sono stati usati 800 mcg al giorno; nel FACIT sulla cognizione 800 mcg per 3 anni. Il limite superiore tollerabile per acido folico sintetico negli adulti è 1000 mcg al giorno, soprattutto per il rischio di mascherare deficit di B12. In etichetta controlla se la dose è espressa in mcg di acido folico o in DFE: 400 mcg di acido folico assunto con cibo equivalgono a circa 667 mcg DFE. Il 5-MTHF è più diretto metabolicamente perché bypassa DHFR e MTHFR, e riduce il problema dell’acido folico non metabolizzato.
Il rischio principale non è la tossicità acuta, ma coprire una carenza di vitamina B12: l’anemia può migliorare mentre il danno neurologico da B12 bassa continua. Chi ha anemia macrocitica, neuropatia, dieta vegana non supplementata, gastrite atrofica o uso cronico di metformina o inibitori di pompa protonica dovrebbe controllare B12 prima di assumere dosi alte. Con metotrexato a basse dosi per artrite o psoriasi, l’acido folico è spesso prescritto per ridurre effetti avversi, ma dose e timing vanno decisi dal medico; in oncologia non va aggiunto senza indicazione. Phenytoin, phenobarbital e primidone possono ridurre i folati, ma l’acido folico può abbassare i livelli di phenytoin e peggiorare il controllo delle crisi. Fluorouracile e capecitabina possono avere tossicità aumentata in presenza di folati elevati. Sopra 1000 mcg al giorno evita il fai-da-te prolungato.
Ingredienti che si combinano bene in uno stack.
Studi selezionati a supporto del profilo informativo.
Bazzano LA, Reynolds K, Holder KN, He J (2006). Effect of folic acid supplementation on risk of cardiovascular diseases: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA
Meta-analisiMeta-analisi di 12 studi randomizzati su 16.958 partecipanti con malattia vascolare preesistente, confrontando acido folico con placebo o cure usuali per almeno 6 mesi. L’integrazione non ha mostrato riduzioni significative di malattie cardiovascolari, cardiopatia coronarica, ictus o mortalità per tutte le cause.
Visualizza su PubMedVollset SE, Clarke R, Lewington S, Ebbing M, Halsey J, Lonn E, Armitage J, Manson JE, Hankey GJ, Spence JD, Galan P, Bønaa KH, Jamison R, Gaziano JM, Guarino P, Baron JA, Logan RF, Giovannucci EL, den Heijer M, Ueland PM, Bennett D, Collins R, Peto R, B-Vitamin Treatment Trialists' Collaboration (2013). Effects of folic acid supplementation on overall and site-specific cancer incidence during the randomised trials: meta-analyses of data on 50,000 individuals. Lancet (London, England)
Meta-analisiMeta-analisi di dati individuali da 13 studi randomizzati, con 49.621 partecipanti, sull’acido folico rispetto a placebo e incidenza di cancro durante il trattamento programmato. In circa 5 anni, l’acido folico non ha aumentato né ridotto significativamente l’incidenza complessiva o sito-specifica di cancro.
Visualizza su PubMedDe-Regil LM, Fernández-Gaxiola AC, Dowswell T, Peña-Rosas JP (2010). Effects and safety of periconceptional folate supplementation for preventing birth defects. The Cochrane database of systematic reviews
Meta-analisiRevisione Cochrane di cinque studi randomizzati o quasi-randomizzati su 6.105 donne, valutando folati periconcezionali prima e all’inizio della gravidanza. L’acido folico, da solo o con vitamine e minerali, ha prevenuto i difetti del tubo neurale, soprattutto le recidive, senza chiari effetti su altri difetti o eventi avversi a breve termine.
Visualizza su PubMedShea B, Swinden MV, Tanjong Ghogomu E, Ortiz Z, Katchamart W, Rader T, Bombardier C, Wells GA, Tugwell P (2013). Folic acid and folinic acid for reducing side effects in patients receiving methotrexate for rheumatoid arthritis. The Cochrane database of systematic reviews
Revisione sistematicaRevisione di sei studi randomizzati in doppio cieco su 624 adulti con artrite reumatoide trattati con metotrexato. Acido folico o folinico a basse dosi ha ridotto effetti gastrointestinali, aumento delle transaminasi e interruzione del metotrexato; stomatite e tossicità ematologica restano meno conclusivi, senza riduzione significativa dell’efficacia.
Visualizza su PubMedStudy of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) Collaborative Group, Armitage JM, Bowman L, Clarke RJ, Wallendszus K, Bulbulia R, Rahimi K, Haynes R, Parish S, Sleight P, Peto R, Collins R (2010). Effects of homocysteine-lowering with folic acid plus vitamin B12 vs placebo on mortality and major morbidity in myocardial infarction survivors: a randomized trial. JAMA
RCTStudio randomizzato in doppio cieco su 12.064 sopravvissuti a infarto miocardico nel Regno Unito, trattati con acido folico più vitamina B12 o placebo. Nonostante una riduzione sostenuta dell’omocisteina, non sono emersi benefici su eventi vascolari maggiori, mortalità vascolare o non vascolare, ictus o incidenza di cancro.
Visualizza su PubMedDurga J, van Boxtel MP, Schouten EG, Kok FJ, Jolles J, Katan MB, Verhoef P (2007). Effect of 3-year folic acid supplementation on cognitive function in older adults in the FACIT trial: a randomised, double blind, controlled trial. Lancet (London, England)
RCTNel trial FACIT, 818 uomini e donne di 50-70 anni con omocisteina elevata e vitamina B12 normale hanno ricevuto 800 microgrammi/die di acido folico o placebo per 3 anni. L’integrazione ha aumentato il folato, ridotto l’omocisteina e migliorato memoria, velocità di elaborazione e velocità sensorimotoria.
Visualizza su PubMedCole BF, Baron JA, Sandler RS, Haile RW, Ahnen DJ, Bresalier RS, McKeown-Eyssen G, Summers RW, Rothstein RI, Burke CA, Snover DC, Church TR, Allen JI, Robertson DJ, Beck GJ, Bond JH, Byers T, Mandel JS, Mott LA, Pearson LH, Barry EL, Rees JR, Marcon N, Saibil F, Ueland PM, Greenberg ER, Polyp Prevention Study Group (2007). Folic acid for the prevention of colorectal adenomas: a randomized clinical trial. JAMA
RCTTrial clinico randomizzato in doppio cieco su 1021 persone con recente storia di adenomi colorettali: 1 mg/die di acido folico non ha ridotto il rischio di adenomi rispetto al placebo. Nei follow-up sono emersi segnali di maggiore rischio di lesioni avanzate, adenomi multipli e tumori non colorettali.
Visualizza su PubMedFigueiredo JC, Grau MV, Haile RW, Sandler RS, Summers RW, Bresalier RS, Burke CA, McKeown-Eyssen GE, Baron JA (2009). Folic acid and risk of prostate cancer: results from a randomized clinical trial. Journal of the National Cancer Institute
RCTNello studio randomizzato Aspirin/Folate Polyp Prevention Study, 643 uomini assegnati ad acido folico o placebo sono stati seguiti fino a 10,8 anni. L’acido folico è stato associato a maggiore incidenza stimata di carcinoma prostatico, mentre folati dietetici e plasmatici mostravano associazioni inverse non significative dopo aggiustamento.
Visualizza su PubMedMorgan SL, Baggott JE, Vaughn WH, Austin JS, Veitch TA, Lee JY, Koopman WJ, Krumdieck CL, Alarcón GS (1994). Supplementation with folic acid during methotrexate therapy for rheumatoid arthritis. A double-blind, placebo-controlled trial. Annals of internal medicine
RCTStudio randomizzato in doppio cieco su 79 persone con artrite reumatoide trattate con metotrexato a basso dosaggio. L’integrazione settimanale con acido folico, a 5 mg o 27,5 mg, ha ridotto la tossicità senza compromettere l’efficacia clinica, valutata tramite indici articolari e forza di presa.
Visualizza su PubMedHuo Y, Li J, Qin X, Huang Y, Wang X, Gottesman RF, Tang G, Wang B, Chen D, He M, Fu J, Cai Y, Shi X, Zhang Y, Cui Y, Sun N, Li X, Cheng X, Wang J, Yang X, Yang T, Xiao C, Zhao G, Dong Q, Zhu D, Wang X, Ge J, Zhao L, Hu D, Liu L, Hou FF, CSPPT Investigators (2015). Efficacy of folic acid therapy in primary prevention of stroke among adults with hypertension in China: the CSPPT randomized clinical trial. JAMA
RCTNel China Stroke Primary Prevention Trial, 20.702 adulti cinesi ipertesi senza precedente ictus o infarto hanno ricevuto enalapril più acido folico oppure solo enalapril. Dopo 4,5 anni mediani, la combinazione ha ridotto significativamente primo ictus, ictus ischemico e eventi cardiovascolari compositi, senza differenze rilevanti negli eventi avversi.
Visualizza su PubMedvan Ede AE, Laan RF, Rood MJ, Huizinga TW, van de Laar MA, van Denderen CJ, Westgeest TA, Romme TC, de Rooij DJ, Jacobs MJ, de Boo TM, van der Wilt GJ, Severens JL, Hartman M, Krabbe PF, Dijkmans BA, Breedveld FC, van de Putte LB (2001). Effect of folic or folinic acid supplementation on the toxicity and efficacy of methotrexate in rheumatoid arthritis: a forty-eight week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis and rheumatism
RCTStudio multicentrico randomizzato di 48 settimane su 434 pazienti con artrite reumatoide attiva trattati con metotrexato. Acido folico o folinico hanno ridotto l’interruzione del metotrexato dovuta a tossicità, soprattutto per minori aumenti degli enzimi epatici, senza differenze nell’attività di malattia o negli altri eventi avversi.
Visualizza su PubMedWang X, Qin X, Demirtas H, Li J, Mao G, Huo Y, Sun N, Liu L, Xu X (2007). Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: a meta-analysis. Lancet (London, England)
Meta-analisiMeta-analisi di otto trial randomizzati che riportavano l’ictus come endpoint: l’integrazione con acido folico ha ridotto significativamente il rischio di ictus del 18%. L’effetto risultava maggiore con trattamenti oltre 36 mesi, riduzioni dell’omocisteina superiori al 20%, assenza o parziale fortificazione dei cereali e prevenzione primaria.
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