Folato Metilato (5-MTHF)

Il 5-MTHF agisce principalmente nel ciclo della metilazione, un processo biochimico cruciale per la sintesi di DNA, RNA e proteine. È coinvolto nella conversione dell'omocisteina in metionina, un aminoacido essenziale, attraverso l'enzima metionina sintasi. Questo pathway è fondamentale per la salute cardiovascolare e la funzione neurologica. In individui con la mutazione MTHFR, l'enzima MTHFR è meno efficiente nel convertire l'acido folico in 5-MTHF, rendendo questa forma attiva particolarmente utile. Tuttavia, la maggior parte delle ricerche sul meccanismo d'azione del 5-MTHF è stata condotta in modelli preclinici, e ulteriori studi clinici sono necessari per confermare questi effetti nell'uomo. La comprensione dettagliata di questo meccanismo è cruciale per determinare l'efficacia dell'integrazione in diverse popolazioni.

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   Crider K, Williams J, Qi YP, Gutman J, Yeung L, Mai C, Finkelstain J, Mehta S, Pons-Duran C, Menéndez C, Moraleda C, Rogers L, Daniels K, Green P (2022). Folic acid supplementation and malaria susceptibility and severity among people taking antifolate antimalarial drugs in endemic areas. The Cochrane database of systematic reviews

   Meta-analisi

   Protocollo di revisione Cochrane che valuterà studi randomizzati o quasi-randomizzati in aree endemiche per malaria su supplementazione di acido folico, anche con ferro, in persone che assumono antimalarici antifolati. Esaminerà suscettibilità, gravità, clearance parassitaria, fallimento terapeutico, anemia, esiti in gravidanza e interazioni dose-farmaco.

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   Lam NSK, Long XX, Li X, Saad M, Lim F, Doery JC, Griffin RC, Galletly C (2022). The potential use of folate and its derivatives in treating psychiatric disorders: A systematic review. Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie

   Revisione sistematica

   Revisione sistematica PRISMA di studi randomizzati o open-label pubblicati dal 1974 al 2021 su folati in disturbi psichiatrici. Sono stati inclusi 23 studi: depressione maggiore, schizofrenia, autismo, disturbo bipolare e ADHD. Levomefolato o 5-metilfolato orale risultavano associati a miglioramenti clinici e buona tollerabilità.

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   Papakostas GI, Shelton RC, Zajecka JM, Etemad B, Rickels K, Clain A, Baer L, Dalton ED, Sacco GR, Schoenfeld D, Pencina M, Meisner A, Bottiglieri T, Nelson E, Mischoulon D, Alpert JE, Barbee JG, Zisook S, Fava M (2012). L-methylfolate as adjunctive therapy for SSRI-resistant major depression: results of two randomized, double-blind, parallel-sequential trials. The American journal of psychiatry

   RCT

   Due studi multicentrici randomizzati, in doppio cieco, hanno valutato L-metilfolato aggiunto a SSRI in depressione maggiore resistente. Nel primo studio, con dosi 7,5-15 mg, non emersero differenze significative. Nel secondo, 15 mg/die migliorò risposta e sintomi rispetto a placebo, con tollerabilità simile.

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   Papakostas GI, Shelton RC, Zajecka JM, Bottiglieri T, Roffman J, Cassiello C, Stahl SM, Fava M (2014). Effect of adjunctive L-methylfolate 15 mg among inadequate responders to SSRIs in depressed patients who were stratified by biomarker levels and genotype: results from a randomized clinical trial. The Journal of clinical psychiatry

   RCT

   Analisi post hoc di uno studio randomizzato in doppio cieco su 75 pazienti con depressione maggiore resistente agli SSRI, trattati con L-metilfolato 15 mg/die o placebo. Marcatori biologici infiammatori/metabolici e varianti genetiche correlate al metabolismo del L-metilfolato predicevano maggiori riduzioni dei punteggi depressivi con il trattamento.

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   Ambrosino P, Lupoli R, Di Minno A, Nardo A, Marrone E, Lupoli V, Scaravilli A, Mitidieri E, Tufano A, Di Minno MN (2015). Cyclic supplementation of 5-MTHF is effective for the correction of hyperhomocysteinemia. Nutrition research (New York, N.Y.)

   Studio clinico

   Studio prospettico su 246 soggetti con nuova diagnosi di iperomocisteinemia lieve/moderata trattati ciclicamente con 5-MTHF orale: un mese di terapia seguito da due mesi di sospensione, per due anni. L’omocisteina totale a digiuno diminuì significativamente; normalizzazione meno probabile con sindrome metabolica, livelli basali elevati o mutazione MTHFR omozigote.

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   Butterworth CE Jr, Tamura T (1989). Folic acid safety and toxicity: a brief review. The American journal of clinical nutrition

   Revisione

   Breve revisione sulla sicurezza dell’acido folico orale: generalmente non tossico nei soggetti normali, può causare danno neurologico nell’anemia perniciosa non diagnosticata e richiede cautela negli epilettici trattati. Le prove su assorbimento dello zinco sono discordanti; 5-15 mg/die sembrano senza effetti rilevanti in sani non gravidi.

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   Cianciolo G, De Pascalis A, Di Lullo L, Ronco C, Zannini C, La Manna G (2017). Folic Acid and Homocysteine in Chronic Kidney Disease and Cardiovascular Disease Progression: Which Comes First?. Cardiorenal medicine

   Revisione

   Nei pazienti con malattia renale cronica l’iperomocisteinemia è frequente per ridotto metabolismo ed escrezione renale. L’abstract descrive il ruolo dell’acido folico nella conversione dell’omocisteina, i legami con danno endoteliale, infiammazione e rischio cardiovascolare, e discute se i benefici dipendano da folati o riduzione dell’omocisteina.

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   Rubini M, Di Minno G, Ferrazzi E (2024). Is there a multidisciplinary role for 5-methyltetrahydrofolate? The obstetric evidence in perspective. European review for medical and pharmacological sciences

   RevisioneVia incerta

   Questa revisione narrativa esamina l’evidenza sull’uso del 5-metiltetraidrofolato in ostetricia e in altri contesti terapeutici. Riporta vantaggi in gravidanza rispetto all’acido folico, come azione immediata e biodisponibilità materno-fetale, mentre il ruolo nel rischio cardiovascolare resta discusso; sono citati possibili legami con depressione perinatale e livelli di folati.

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   Pietrzik K, Bailey L, Shane B (2010). Folic acid and L-5-methyltetrahydrofolate: comparison of clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clinical pharmacokinetics

   Revisione

   L’abstract confronta acido folico e L-5-metiltetraidrofolato, evidenziando che l’aumento dei folati periconcezionali riduce il rischio di difetti del tubo neurale. Descrive metabolismo, forme circolanti e disponibilità commerciale, riportando attività fisiologica, biodisponibilità e assorbimento comparabili, con possibili vantaggi su vitamina B12 e interazioni con farmaci antifolati.

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    Samaniego-Vaesken ML, Morais-Moreno C, Carretero-Krug A, Puga AM, Montero-Bravo AM, Partearroyo T, Gregorio VM (2024). Supplementation with Folic Acid or 5-Methyltetrahydrofolate and Prevention of Neural Tube Defects: An Evidence-Based Narrative Review. Nutrients

    Revisione

    Questa revisione narrativa basata sull’evidenza analizza acido folico e 5-metiltetraidrofolato per la prevenzione dei difetti del tubo neurale. Include studi clinici, revisioni, meta-analisi e dati animali farmacocinetici. Conclude che l’acido folico ha un ruolo dimostrato, mentre servono studi clinici su efficacia, dose, tempi e sicurezza del 5-MTHF.

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11. 11

    Ferrazzi E, Tiso G, Di Martino D (2020). Folic acid versus 5- methyl tetrahydrofolate supplementation in pregnancy. European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology

    Revisione

    L’articolo esamina la supplementazione in gravidanza con acido folico rispetto a 5-metiltetraidrofolato. Descrive il folato come essenziale per crescita embrio-fetale, sintesi metaboliche e conversione dell’omocisteina. Evidenzia che l’acido folico richiede attivazione epatica e può comportare rischi in specifiche condizioni, mentre il 5-MTHF è immediatamente disponibile.

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12. 12

    Obeid R, Holzgreve W, Pietrzik K (2013). Is 5-methyltetrahydrofolate an alternative to folic acid for the prevention of neural tube defects?. Journal of perinatal medicine

    Revisione

    L’abstract sostiene che il fabbisogno di folati aumenta in gravidanza e che uno stato ottimale prima del concepimento e nel primo trimestre previene molti difetti del tubo neurale. Confronta acido folico e 5-metiltetraidrofolato, segnalando variabilità nel metabolismo dell’acido folico e potenziali vantaggi del 5-metiltetraidrofolato per biomarcatori e sicurezza.

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